東大ら,X線を用いて分子内部運動の1分子観察に成功

東京大学,高輝度光科学研究センター,産業技術総合研究所,兵庫県立大学の研究グループは,筋肉運動や記憶・学習を制御する極めて注目度の高いタンパク質「ニコチン性アセチルコリン受容体」1分子の3次元分子内部運動を,100マイクロ秒の時分解能で,かつピコメートル(原子直径の1/100の長さ)の精度で,動画として観察することに世界で初めて成功した(ニュースリリース)。

ニコチン性アセチルコリン受容体(nAChR)は,神経伝達物質・アセチルコリン(ACh)を受容することで分子構造の中心部分が開口し,それによって惹起されるイオンの流入によって細胞の興奮性を調節すると言われてきた。

電気生理的測定によってnAChRはチャネルの閉,開,および脱感作状態を取ることは知られていたが,ゲーティング過程の各状態に移行する分子機構は全く分かっていなかった。研究グループは,静的な構造情報に加え,各状態における1分子の内部動態情報が分子機構・解明に重要であると考え,DXTによる解析を試みた。

DXTは,数十nm程度の超微小金ナノ結晶を観察タンパク質分子に化学的に付加し,分子の内部運動に連動した標識ナノ結晶の動きをX線・ラウエ斑の動きとしてマイクロ秒時分割追跡する1分子動画計測手法で,現在,世界最高精度で最高速度を誇る1分子動画計測手法。

その結果,5つのタンパク質(サブユニット)から成るnAChRは,各サブユニットが変化することによって受容体全体が多様に運動できることを証明した。

さらに,副作用のない薬が創出可能となるアロステリック創薬の実現には,分子内部動態情報の取得が必須であることから,大きな期待が持たれており,特に,nAChRを構成する複数種類のサブユニットすべてが創薬の標的となっているので,今回の成果は非常に重要となる。

研究グループは,DXTを用いてnAChRの内部運動計測に今回成功したことについて,分子内部動態情報をDXTで簡単に測定できることを実践的に示した例となり,副作用のないアロステリック創薬に,極めて重要な基盤技術を提供するものだとしている。

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