阪大ら,膜タンパク質の効率的な解析手法を開発

大阪大学,東京大学,高輝度光科学研究センター,理化学研究所等による合同研究チームは,X線自由電子レーザー(XFEL)施設SACLAを利用して,膜タンパク質の立体構造を迅速に解明する,世界初の技術の開発に成功した(ニュースリリース)。

膜タンパク質とは,生体膜に組み込まれたタンパク質分子。膜タンパク質は生体膜に存在することで,外界からの物質の取り込み,排出,情報伝達,エネルギー合成といった重要な機能を担っている。また,近年は創薬ターゲットとして注目されており,膜タンパク質に結合して機能を阻害または促進する化合物が薬剤候補として盛んに探索されている。

この膜タンパク質のはたらきを分子レベルで理解するには立体構造の解明が必要となる。しかし,膜タンパク質は脂質(油)となじみやすく水に溶けにくいため,生体膜の外に存在する水溶性タンパク質と比べ,立体構造の決定に時間・費用・労力がかかるなど,多くの課題が残されていた。

特に,従来の技術と異なり,タンパク質の構造変化を常温で放射線損傷なく微結晶を用いて観察可能な革新技術,連続フェムト秒結晶構造解析と融合した膜タンパク質の構造決定法の確立が待望されていた。

研究グループは,異常散乱効果の大きい重原子であるヨウ素を含む界面活性剤を新たに合成し,これを膜タンパク質バクテリオロドプシンの微結晶と混ぜるだけで,効率よく膜タンパク質の重原子標識ができることを見出した。

この微結晶の連続フェムト秒構造解析を試みた結果,異常散乱法(SAD),重原子同型置換法(SIR)、異常散乱を用いた重原子同型置換法(SIRAS)の各手法で膜タンパク質の立体構造が決定できることを,世界で初めて実証した。

研究ではさらに,創薬ターゲットとして重要な膜タンパク質であるGタンパク質共役受容体(GPCR)にも重原子界面活性剤が利用できることを明らかにし,今回開発した新しい構造決定法が今後,多様な膜タンパク質に応用できることを示した。

開発した新しい膜タンパク質構造決定法により,水溶性タンパク質に比べて大きく遅れていた膜タンパク質の構造解明が加速し,生命活動の仕組みの理解が分子レベルから進むことが期待されるという。

また,がん・生活習慣病・神経変性疾患・アレルギー等の多様な疾病に関与し,創薬ターゲットとしても重要な膜タンパク質の構造を基礎にした新薬の設計・開発など,医療分野への応用も期待されるとしている。

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